Причината за развитие на множествена склероза не е ясна. МС се смята за автоимунно заболяване, при което имунната система на организма атакува собствените си тъкани. При МС имунната система разрушава миелина (мастна субстанция, която покрива и защитава нервните влакна). В резултат на това увреждане съобщенията до нерва могат да бъдат забавени или блокирани, като той също може да се увреди.
Не се знае защо МС се появява при някои хора, а при други – не.
Счита се, че влияние има комбинация от генетични фактори и фактори на околната среда.

Следните фактори могат да увеличат риска от развитие на множествена склероза:
- Възраст. МС може да възникне във всяка възраст, но най-често засяга хора на възраст между 20 и 40 години.
- Пол. Жените боледуват 2 пъти по-често от мъжете.
- Фамилна анамнеза – ако родител или брат / сестра страда от заболяването.
- Раса. Европеидната раса е изложена на по-голям риск от МС.
- Някои инфекции. Различни вируси са били свързвани с МС, включително вирусът на варицела и херпес зостер, както и този, който причинява инфекциозна мононуклеоза – Епщайн-Бар (Epstein-Barr). Учени смятат, че при някои хора с МС, имунната система е свръхреагирала при първоначалната инфекция с Епщайн-Бар. При тези индивиди има по-високи нива на антитела срещу вируса на Епщайн-Бар, отколкото при хора, които нямат МС.
Допълнителни проучвания установяват, че хората с пристъпно-ремитираща форма на МС имат по-високи нива на имуноглобулин М (IgM) и, че хората прекарали варицела и херпес зостер може да са изложени на повишен риск от МС. - Климат. Множествената склероза е много по-разпространена в страни с умерен климат, включително Европа, Северните Съединените щати, Канада, Нова Зеландия, Югоизточна Австралия.
- Някои автоимунни заболявания. Рискът от развитие на МС се повишава леко, ако има наличие и на друго автоимунно заболяване, като например диабет тип 1 или заболяване на щитовидната жлеза.
- Тютюнопушене.
- Ескпозиция на токсично вещество. Излагане на въздействието на тежък метал или разтворител може да повиши риска от МС.
- Дефицит на витамин Д. Съществува теория, че недостиг на витамин Д може да повиши вероятността от развитие на това автоимунно заболяване