Диагнозата се поставя чрез оценка на клиниката, лабораторни показатели, образни изследвания на черния дроб и евентуална биопсия. Могат да бъдат установени повишение на жлъчните киселини и на билирубина в кръвта. Чернодробната ехография може да илюстрира размера и други характеристики на черния дроб, слезката и жлъчния мехур; може да идентифицира извънчернодробни запушвания на жлъчните пътища (например камъни в жлъчния мехур) и да разграничи PFIC от други холестатични заболявания.
Генетичното изследване може да се използва при пациенти за подпомагане на диагнозата и разграничаване на подтиповете PFIC.
Пациентите с PFIC1 и PFIC2 имат нормална серумна активност на гама-глутамилтрансфераза (GGT), нормално ниво на серумен холестерол и много висока серумна концентрация на жлъчни киселини. Въпреки че PFIC1 и PFIC2 споделят сходни лабораторни находки, пациентите с PFIC2 имат по-високи серумни нива на трансаминаза и алфа-фетопротеин при диагностициране, отколкото тези с PFIC1. Пациентите с PFIC3 имат персистираща висока серумна GGT активност, нормално ниво на серумен холестерол и умерено повишени концентрации на серумни първични жлъчни киселини. При пациенти с PFIC1 чернодробната хистология се характеризира с каналикуларна холестаза и перипортална билиарна метаплазия на хепатоцити. При пациенти с PFIC2 се наблюдават същите признаци, но чернодробната структура е по-нарушена, с по-изразена лобуларна и портална фиброза и възпаление. Хепатоцелуларната некроза и трансформацията на гигантски клетки също е много по-изразена при PFIC2, отколкото при PFIC1 и може да персистира с времето. Тези разлики между PFIC1 и PFIC2 вероятно отразяват тежкото лобуларно увреждане, присъстващо в PFIC2. При PFIC3 чернодробната хистология, получена по време на диагностицирането показва портална фиброза и дуктуларна пролиферация със смесен възпалителен инфилтрат. На по-късен етап има обширна портална фиброза и типична картина на билиарна цироза.